ALTERACIÓN DE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA
PREVENCIÓN DE DIABETES

Dres : Mariela Mosera , Víctor Píriz

La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad muy frecuente, que provoca elevada morbi-mortalidad. Su control y tratamiento siguen planteando todavía muchas dificultades en la practica clínica diaria.

Es conocido que la incidencia de la DM ha aumentado significativamente en el mundo. Se estima que entre el año 1997 y el 2025 su prevalencia se triplicará, pasando de 120 millones de personas afectadas, a 280 millones. La DM tipo 2 representará el 85% del total de casos de Diabetes, y el máximo incremento en la prevalencia de la enfermedad, se producirá en la población latina de los EEUU, la población de América del Sur y Asia. La prevalencia es del 6 a 8 % en la mayoría de los países desarrollados y subdesarrollados (con variaciones en poblaciones y grupos étnicos de distintos países y continentes), pero aumenta a más del 20 % por encima de los 60 años. La expectativa de vida es considerablemente más breve en la población diabética y la principal causa de muerte es la enfermedad cardiovascular.


Expectativa de vida en personas con diabetes vs. población general.
Donnelly y cols, 2000.

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) se diagnostica en forma tardía. Alrededor del 30 a 50 % de las personas que responden a los criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), no demuestra síntomas suficientes para determinar un diagnóstico clínico, por lo cual en la mayoría de los casos, no se realiza. Esto ha sido ilustrado como el concepto del iceberg de la diabetes, donde la mayor parte, cae por debajo de lo que podría se considerado un nivel clínico de enfermedad.

El UKPDS (Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido) demostró que en una población de 5102 pacientes con DM2 de reciente diagnóstico, el 50 % ya tenía signos de daño tisular por la diabetes.
Las complicaciones vasculares y neurológicas, pueden preceder en años al inicio clínico de la enfermedad.



Todos estos datos nos obligan a pensar en el impacto sanitario que determina esta enfermedad y a jerarquizar la importancia de su prevención y diagnóstico precoz.

Para ello es de gran interés la identificación de las personas con alto riesgo de desarrollar diabetes. En este sentido, los nuevos criterios diagnósticos de Diabetes propuestos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y por un comité asesor de la OMS, han facilitado la detección temprana de los trastornos en la tolerancia a los hidratos de carbono, ya que la mayor revisión involucra la disminución de los valores de glicemia de ayuno para el diagnóstico de diabetes, de 140 mg/dl a 126 mg/dl (7.8 mmol/lt a 7 mmol/lt). Los pacientes que no cumplen los criterios diagnósticos de diabetes, fueron categorizados como "glicemia de ayuno alterada" (GAA) o " intolerancia a la glucosa" (ITG) de acuerdo a si fueron identificados a través de una glicemia plasmática de ayuno o una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG).


¿ Que significado tienen estas categorías intermedias?

Los términos GAA e ITG, se refieren a estadíos metabólicos intermedios entre la homeostasis normal de la glucosa y la DM. Son estadíos previos al desarrollo de la diabetes. No son entidades clínicas propiamente dichas , pero su importancia radica en que se ha demostrado que constituyen factores de riesgo para el desarrollo de DM y enfermedad cardiovascular.


¿ Que implicancias epidemiológicas determina el cambio de los criterios diagnósticos?

La prevalencia de la GAA, ITG y diabetes ha sido ampliamente estudiada en una población adulta de los EEUU, a través del NANHES III (Third National Health and Nutrition Survey). La prevalencia de diabetes fue estimada en 5.1 % para adultos = o > de 20 años de acuerdo a los viejos criterios de la OMS (1985). Usando los criterios de la ADA (1997), los datos del NANHES III indican que la diabetes afecta a 7.8 % de los adultos = o > de 20 años; o sea que, la prevalencia de diabetes no diagnosticada es de 2.7%.
GAA fue encontrada en 6.9 % en = o > de 20 años e ITG en 15.6 % de adultos entre 40 y 74 años.

Quizás los porcentajes no transmitan la importancia de estos hallazgos, pero si pensamos en la alta prevalencia de diabetes en el mundo, estos porcentajes implican el diagnóstico de nuevos diabéticos y de alteración en la tolerancia a la glucosa, en millones de personas en el mundo.


¿ Cual es la tasa de conversión a diabetes en estas categorías intermedias?

Varios estudios de seguimiento se han hecho en poblaciones de alta prevalencia de diabetes para analizar este aspecto. La tasa de conversión anual a DM2 en la ITG es del 2 a 8 % anual. Edelstein y cols. encontraron una incidencia acumulada de diabetes con rangos entre 23 % y 62 % en 6 estudios prospectivos entre personas con ITG con 2 a 27 años de seguimiento.

Se conoce menos sobre la incidencia de diabetes en personas con GAA, dado que es una categoría definida mas recientemente. El estudio Hoorn mostró que el 38 % de las personas con GAA desarrolló diabetes luego de 6 años de seguimiento, mientras que entre aquellos con GAA + ITG, el 64.5 % evolucionó a la diabetes. Este grupo de personas que asocia GAA e ITG, es llamado borderline, ya que están sujetos a mayor riesgo, en relación a cada categoría por separado.


¿ Permiten pesquisar poblaciones de mayor morbi-mortalidad?

El propósito del cambio de criterios diagnósticos basados en la glicemia, es la identificación de los individuos que no presentan síntomas de diabetes, pero tienen hiperglicemia y por consiguiente corren un mayor riesgo de complicaciones y mortalidad.

Ha sido ampliamente estudiado y demostrado el valor predictivo de la ITG para enfermedad cardiovascular. Hsueh y cols analizaron la incidencia de mortalidad en relación con distintos grados de tolerancia a la glucosa, observando que la personas con ITG tienen el doble de mortalidad en relación a aquellos con tolerancia normal.



¿Existe algún valor de la glicemia de ayuno que sirva para identificar personas de mayor riesgo?. Hay controversia en relación a este aspecto.

El estudio DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe), con la participación de 13 centros europeos, realizó un seguimiento de 24.000 personas, durante 7.3 años promedio, y evaluó el riesgo de muerte en relación a la tolerancia a la glucosa. Si bien el riesgo de muerte se correlacionó significativamente con la glicemia basal, su correlación fue mucho más significativa con la glicemia > 200 mg/dl a las dos horas de la sobrecarga de glucosa. Dentro de cualquiera de la categorías de glicemia en ayunas, el incremento del nivel de la glucosa a las 2 horas, resultó en un aumento significativo de la mortalidad. Concluyen que la concentración de glucosa en ayunas por sí sola, resulta insuficiente para predecir riesgo aumentado de muerte asociada con la hiperglicemia.


Sin embargo, el estudio de Bjornholt y cols., que incluyó casi 2000 personas entre 40 y 59 años, con glicemias menores de 1.10 mg/dl y un seguimiento de 22 años, muestra que los valores de glicemia en los límites superiores de la normalidad parecen ser un predictor independiente de muerte cardiovascular en individuos no diabéticos.

Un metaanálisis de Coutinho y cols. sobre 20 estudios, que examinó la evolución de 95000 personas no diabéticas con seguimiento de mas de 12 años, muestra que existe una relación progresiva entre niveles de glicemia de ayuno y riesgo de enfermedad cardiovascular y este fenómeno se extiende por debajo de los niveles de normalidad.

El trabajo de Fisman y cols., que incluye 11853 personas con enfermedad coronaria documentada, no diabéticos, evaluó la mortalidad cardiovascular y por cualquier causa, luego de 6 a 9 años de seguimiento, de acuerdo a los niveles de glicemia de ayuno. La glicemia de ayuno alterada mostró ser un marcador de mal pronóstico.

¿ Que características fisiopatológicas y clínicas presentan las personas con estas categorías?

La resistencia a la insulina constituye unos de los defectos fisiopatológicos subyacentes al desarrollo de la DM2 . La resistencia de los tejidos a la acción de la insulina, provoca secreción excesiva de la misma (hiperinsulinemia), con el fin de mantener una glicemia normal. Posteriormente, se produce una declinación lentamente progresiva de la función de la célula B, disminución de la secreción de insulina, hasta que se produce la diabetes manifiesta.

La progresión de la tolerancia normal a la glucosa, a la intolerancia, se caracteriza inicialmente por un estado de insulinoresistencia e hiperinsulinemia, con posterior declinación progresiva de los niveles de insulinemia basal y la estimulada por glucosa, hasta llegar a la diabetes.

El estudio Botnia, mostró claramente que la GAA e ITG representan dos poblaciones con anormalidades fisiopatológicas diferentes. Se analizaron 5396 personas con distintos grados de tolerancia a la glucosa y se observó una disminución progresiva en la sensibilidad a la insulina desde la normalidad, a la diabetes; mientras que, la secreción de insulina por el contrario, sigue una curva en U invertida. Es decir, que las personas con GAA presentan una mayor respuesta insulínica frente a una prueba de tolerancia oral a la glucosa y los ITG muestran un deterioro de la secreción de insulina en relación a la concentración de glucosa.

LA conversión de ITG a diabetes, puede ser influenciada por factores genéticos o adquiridos, como el grado de obesidad, la distribución de la grasa corporal, el estilo de vida sedentario y el envejecimiento.


Secreción de insulina luego de una PTOG en relación a la obesidad.
Kahn R: Etiology and pathogenesis of DM and related disorders. In Endocrinology and Metabolism .Clinics of north America, Vol 30 Nº 8:801 - 815.December 2001.


En el estudio Botnia, también se analizaron las característica clínicas de los diferentes grupos. En la tabla 1, puede verse que la edad promedio, el índice de masa corporal y la relación cintura-cadera, aumentan progresivamente desde la normoglicemia a la diabetes. Además, la concentración de triglicéridos aumenta mientras que el HDL colesterol disminuye a medida que se deteriora la tolerancia a la glucosa.

Alteraciones de la tolerancia a la glucosa.
Características clínicas.


Devjit y cols. Diabetes, Vol. 49, June 2000

Todas estas alteraciones fenotípicas y de laboratorio integran el Síndrome de Insulinoresistencia o Síndrome Metabólico, que consiste en : Insulinoresistencia, hiperinsulinemia para mantener la homeostasis de la glucosa, obesidad (especialmente abdominal o visceral), dislipemia (aumento de TG y disminución de HDL), hipertensión arterial, microalbuminuria y alteraciones hemorreológicas.

La GAA e ITG están asociadas con el Síndrome de Insulinoresistencia y éste se encuentra directamente involucrado en la patogénesis de la DM2.

En suma , la evidencia que existe en el momento actual, permite afirmar que la GAA e ITG:

· Son alteraciones de la tolerancia a la glucosa que forman parte de la historia natural en la evolución de la DM2 .
· Constituyen factores de riesgo para el desarrollo de DM2 y enfermedad cardiovascular.
· Integran el Síndrome Metabólico.

Por último, sabiendo que estas alteraciones constituyen factores de riesgo no sólo de DM2 sino de mayor morbimortalidad, la pregunta mas importante:

¿Es posible prevenir la diabetes?.

La DM2 resulta de la interacción entre una predisposición genética y factores de riesgo adquiridos. Si bien las bases genéticas de la DM2 no están todavía bien identificadas y sean probablemente multigénicas, hay fuerte evidencia de que la obesidad y la inactividad física son los determinantes no genéticos más importantes de la enfermedad.

Las personas obesas, sedentarias y con ITG constituyen, por lo tanto, el grupo "objetivo de identificación e intervención" con el propósito de prevenir la diabetes.

La hipótesis de que la diabetes es prevenible, se ha planteado desde hace años y se han realizado varios estudios en el que se ha puesto énfasis tanto en cambios en el estilo de vida como en la intervención terapéutica, para demostrarlo. Los cambios en el estilo de vida, incluyen reducción de peso y aumento de la actividad física.

Entre ellos cabe destacar el trabajo finlandés de Toumilheto y cols. (Finnish Diabetes Prevention Sudy Group), con un seguimiento de 3.2 años de 523 personas obesas, ITG con un promedio de edad de 55 años, en el que se vio una reducción del riesgo de diabetes del 58% con cambios en el estilo de vida. Estos no sólo mejoraron la tolerancia a la glucosa, sino también, redujeron la magnitud de otros factores de riesgo vascular. Estudios previos en Suiza y China también proveen evidencia de que los cambios en el estilo de vida son efectivos para prevenir o retrasar el inicio de la diabetes; la magnitud del beneficio, fue similar al hallado por Toumilheto


Probabilidad de personas sin diabetes durante el estudio.
Tuomilehto: N Engl J Med, Volume 344(18).May 3, 2001.1343-1350 .

La intervención terapéutica con orlistat en pacientes obesos, mejoró la tolerancia a la glucosa en personas con ITG previo al inicio del estudio y disminuyó el rango de progresión a DM2 en el estudio de Heymsfield y cols.

Recientemente se han publicado los resultados del estudio sobre reducción de la incidencia de diabetes, con intervención en el estilo de vida o utilización de metformina, realizado por el Diabetes Prevention Program Research Group. Los mismos apoyan la hipótesis de que la DM2 puede ser prevenida o retrasada en personas de alto riesgo. Se randomizaron 3234 personas (no diabéticas, con un promedio de edad de 51 años, con ITG e IMC promedio de 34), con placebo, metformina, o cambios en el estilo de vida. Luego de un seguimiento de 2.8 años, se vio que la incidencia de diabetes se redujo en un 58% con la intervención en el estilo de vida y 31% con metformina, comparado con placebo. Entre las personas randomizadas a metformina se vio que los resultados fueron mejores en aquellas con mayor IMC al inicio del estudio y con mayor alteración de la glicemia de ayuno.

 


Incidencia acumulada de diabetes de acuerdo al Grupo de Estudio.
Diabetes Prevention Program Research Group. New Eng J Med,Vol 346 (6).February 7,2002.393-403.

¿Se podrá prevenir la diabetes en forma definitiva? ¿Será posible que estas intervenciones permitan reducir la enfermedad cardiovascular, principal causa de muerte en los diabéticos tipo 2 ? La respuesta a estas preguntas deberá evaluarse a la luz del seguimiento de estas poblaciones en estudio y de otros ensayos aún en curso. Todavía existe mucho camino por recorrer, pero es claro que los avances en el conocimiento fisiopatológico y etiopatogénico de la enfermedad permiten acercarnos a la prevención primaria

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