Predisposición Genética a la Enfermedad Tromboembólica
Mutación FV:Q506 del factor V (LEIDEN)


Sanguinetti Carlos**, Cazéres Juan Carlos***,
Bruné Marie-Noël*, Lima Humberto*** , Azambuja Carlos J.*

*Laboratorio GENIA; **Dpto de Bioquímica - Facultad de Ciencias; ***CASMU.


Resumen


El descubrimiento de la mutación del factor V en 1994 ha revolucionado el manejo diagnóstico de pacientes con hipercoagulabilidad. La capacidad de detectar esta mutación en parientes asintomáticos ofrece la oportunidad de prevenir trombosis venosa mediante el manejo especial de aquellos individuos en riesgo.

La mutación del factor V (factor V Leiden) es la causa genética más común de la trombosis venosas.

La presencia de la mutación del factor V aumenta el riesgo de trombosis venosas 7 veces en aquellos individuos que poseen una sola de las dos copias del gen alteradas (heterocigotos) y 80 veces en aquellos que poseen las dos copias alteradas (homocigotos). Se transmite de padres a hijos de forma mendeliana simple, es decir, que aproximadamente un 50 % de los hijos de una persona afectada también padecerán la afección.

El riesgo trombótico aumenta en el embarazo, con el uso de anticonceptivos orales o terapia estrogénica, en neoplasias, en diabetes mellitus, inmovilización o cirugía. El 10% de los heterocigotos y casi todos los homocigotos experimentan trombosis venosa durante el curso de su vida.

¿Por qué Leiden?

Las propiedades hemodinámicas de la sangre se deben a un equilibrio natural entre factores que tienden a promover la coagulación por un lado y otros que tienden a controlarla. Un ejemplo de esto es el que existe entre el factor V de la coagulación y su antagonista, la proteína C activada.

En 1993, se describió por primera vez una nueva causa de trombofilia hereditaria debida a una resistencia del factor V a la proteína C activada. Esta resistencia rompe el equilibrio mencionado anteriormente, originando una predisposición a las trombosis venosas. En 1994, Bertina y col. del Hospital Universitario de Leiden (Holanda) identificaron la alteración en el factor V de la coagulación, responsable de la predisposición familiar a las trombosis venosas, que lleva este nombre. De los más de 200 aminoácidos que forman esta proteína, la sustitución de uno de ellos, en la posición 506, impide su degradación por parte de la proteína C activada. Este cambio en la estructura del factor V se debe a una mutación puntual conocida como mutación de Leiden.

¿A quién estudiar?

Las indicaciones incluyen:

(*) En caso que se presenten en forma reiterada o en sujetos jóvenes (menores de 45 años) y sin factores de riesgo conocidos.


Trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar

La incidencia de trombosis venosa sintomática es aproximadamente de 1 en 1000 personas por año.

La trombosis venosa es una condición multifactorial causada por una combinación de influencias genéticas, adquiridas o ambientales.

Las causas genéticas conocidas corresponden al 50% de los casos de trombosis venosa. La mayoría de los casos de trombosis hereditarias  involucran un defecto en uno de los mecanismos de anticoagulación naturales

Las causas genéticas más comunes (resistencia a PCA, mutación 20210 del factor II, deficiencias de proteína C, proteína S y antitrombina III) tienen todas herencia dominante con penetrancia incompleta. La presentación clínica de la trombosis en individuos afectados es similar para todas las enfermedades y la trombosis es frecuentemente recurrente. En los individuos afectados, el primer evento trombótico suele ocurrir durante la vida adulta, salvo en el caso de deficiencia homocigota de la proteína C que puede causar trombosis severa en recién nacidos. Varios estudios han demostrado que hasta un tercio de las familias afectadas de trombosis hereditaria tienen dos defectos genéticos, uno de los cuales es la mutación del factor V. La mutación del factor V ha sido descrita en varias familias con deficiencias de proteína C, S o antitrombina III. Esta combinación de dos factores de riesgo genético (o la homocigocidad para uno de ellos) aumenta la penetrancia dramáticamente, resultando en un muy alto riesgo de trombosis.

Enfermedad genética
Prevalencia
Mutación del factor V(resistencia a PCA)
Mutación 20210 del factor II
Deficiencia de proteína S
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de plasminógeno
Deficiencia de cofactor II de la heparina
Defectos genéticos no determinados
20-40%
19 %
5-6%
2-5%
2-4%
1-2%
<1%
~40%


Ciertas condiciones adquiridas o ambientales pueden precipitar un evento trombótico. Éstas incluyen:

      - embarazo
      - uso de anticonceptivos orales
      - terapia estrogénica
      - obesidad
      - tabaquismo
      - afecciones malignas
      - diabetes mellitus
      - estasis venosa como consecuencia de inmovilidad
      - trauma
      - estado post-operatorio
      - anticoagulante lúpico

 

Mutación del factor V y resistencia a PCA

La proteína C activada (PCA) es un componente del sistema anticoagulante que inactiva los factores Vact y VIIIact de la cascada de coagulación. La resistencia a PCA ocurre cuando hay una respuesta anticoagulante pobre a PCA. La mutación del factor V (Leiden) es la causa de más del 90% de los casos de resistencia a PCA. Esta mutación corresponde a un cambio puntual en el ADN, de una guanina a una adenosina, lo que causa el reemplazo de una arginina por una glutamina en la proteína, destruyendo el sitio de clivaje y por lo tanto limitando la degradación del factor V mediada por la PCA.

       

¿Cómo detectar la mutación del factor V?

El análisis para detección de la mutación del factor V involucra una amplificación en cadena de la polimerasa (PCR) seguida por la detección del cambio de base en el ADN mediante digestión con enzimas de restricción y electroforesis en gel. El test determina la presencia o ausencia de la mutación y distingue entre los genotipos homocigoto y heterocigoto. El análisis puede ser realizado rápidamente, y los resultados están disponibles en 48 horas.

La figura 1 muestra ejemplos de individuos con los tres genotipos posibles: homocigoto normal, heterocigoto y homocigoto mutado.

Cada carril vertical corresponde a un individuo diferente.  Los fragmentos de ADN son visualizados como bandas horizontales al ser teñidos con nitrato de plata, y se ordenan según su peso molecular al ser sometidos a una corrida electroforética.

Prevalencia de la mutación del factor V en Uruguay y su efecto en la incidencia de trombosis

La mutación del factor V es muy común en la población en general. Estudios de personas de origen caucásico han demostrado que el 2-7% son heterocigotos y aproximadamente 0.1% son homocigotos. En Uruguay, el estudio realizado por Cazéres y col. sobre una serie de 180 donantes de sangre mostró un 4.3 % de heterocigotos y 0.5 % de homocigotos.

Casi todos los homocigotos para la mutación del factor V y aproximadamente el 10% de los heterocigotos sufren al menos un evento trombótico durante su vida. La incidencia de trombosis aumenta 7 veces en heterocigotos y 80 veces en homocigotos en comparación con la incidencia en personas sin la mutación. El riesgo es aún más alto cuando, adicionalmente, están presentes condiciones clínicas o ambientales de riesgo.

Mutación del factor V en la mujer

El embarazo, el uso de anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo estrogénica son todos factores de riesgo para la trombosis, e incrementan significativamente el riesgo cuando están acompañados de un defecto genético de hipercoagulabilidad. Las investigaciones demuestran así mismo que es posible que haya una asociación entre la mutación del factor V y la pérdida de embarazos durante el segundo trimestre. Recientemente ha sido demostrado que el 60% de las mujeres que desarrollan trombosis durante el embarazo o en el período postparto poseen la mutación del factor V. El uso de tromboprofilaxis durante el embarazo de mujeres con una historia clínica de trombosis es un procedimiento estándar. Actualmente se sugiere que las pacientes homocigotos y heterocigotos para la mutación en el factor V reciban tratamiento de heparina durante el embarazo, independientemente de si han experimentado trombosis previas.
Sería recomendable que el análisis para la mutación en el factor V fuera realizado previamente a la administración de anticonceptivos orales si existe una historia familiar de trombosis. Los heterocigotos deberían recibir asesoramiento sobre su riesgo aumentado cuando comienzan a tomar anticonceptivos orales ya que éste es 35 veces más alto que personas que no usan anticonceptivos orales y no son portadores de la mutación, y todos los homocigotos deberían dejar de usar anticonceptivos orales.

La banda superior de ADN corresponde a la copia del gen de factor V mutada
y la inferior a la copia normal.

Carril 1 - Perfil característico de un individuo normal que contiene las dos copias de su gen de factor V normales
Carril 2 - Perfil de un individuo heterocigoto. Posee una copia normal y una copia mutada.
Carril 3 - Individuo homocigoto mutado. Contiene las dos copias de su gen de factor V mutadas.

 

Estudios diagnósticos de pacientes con trombosis hereditaria

Una vez descartadas los casos de trombosis adquirida (por ejemplo vasculitis y anticoagulante lúpico), sería importante que los estudios diagnósticos de los pacientestrombóticos incluyeran el análisis de la mutación del factor V junto con un panel de “hipercoagulabilidad hereditaria”.

El diagnóstico de una enfermedad trombótica hereditaria puede ser realizado en aproximadamente un 50% de todos los casos de trombosis venosa. El análisis de la mutación del factor V por la técnica descrita es independiente de la condición clínica o medicación del paciente.

Estudio familiar

Debido a que la FV:Q506 tiene un patrón de herencia autosómico dominante, la mitad de los parientes de primer grado de un paciente con la mutación serán portadores del mismo defecto.

Actualmente existen distintas opiniones que dependen de la relación entre los beneficios de conocer el “status” de individuos asintomáticos comparado con sus  inconvenientes.

Dentro de los beneficios se encuentran la capacidad de prevenir la enfermedad o de tratarla tempranamente. Dentro de las desventajas se incluyen la angustia sufrida por el paciente que se sabe portador de un defecto genético pero que no sufre de ningún síntoma, los riesgos asociados con la prevención del tratamiento y la posible discriminación en seguros de salud o seguros de vida.

Algunos autores afirman que si bien el tratamiento con cumarínicos de por vida no es conveniente, no hay dudas de los beneficios de la terapia anticoagulante en el momento de enfrentar situaciones de riesgo como la cirugía.

Con respecto al uso de anticonceptivos orales, como lo han demostrado varios autores, el riesgo de sufrir trombosis en pacientes portadoras que consumen anticonceptivos, aumenta 35 veces en heterocigotos y 90 en homocigotos. Sin embargo, Saskia Middeldorp afirma que los riesgos de embarazo no deseado podrían no justificar la sustitución de estos métodos anticonceptivos por otros.

Manejo de heterocigotos y homocigotos del factor V

A nivel mundial, se recomienda:

·     que los homocigotos con o sin historia de trombosis reciban terapia preventiva durante situaciones de riesgo y terapia anticoagulante prolongada luego de un evento trombótico

·     que  los heterocigotos con una historia de trombosis sean tratados del mismo modo que aquellos pacientes con similares eventos clínicos debidos a deficiencias en las proteínas C, S o antitrombina III

·     que los heterocigotos sin historia personal o familiar de trombosis reciban terapia anticoagulante profiláctica en situaciones que pueden provocar la trombosis.

·     que cualquier individuo positivo para la mutación del factor V sea asesorado sobre las situaciones de riesgo secundario y se le ofrezca a sus familiares directos la posibilidad de realizarse el análisis.


Los resultados del estudio del núcleo familiar de la paciente se muestran en la figura 2.

 

Reporte de un caso ilustrativo estudiado en el Uruguay

A mediados del año 1998, el Dr. José Nader, nos derivó una paciente con antecedentes familiares de trombosis venosa, quien le había consultado para comenzar terapia anticonceptiva. Previo a la prescripción de los anticonceptivos, el Dr. Nader sugirió la investigación de la presencia  de los factores de riesgo hereditarios (mutación  factor V de Leiden y mutación  20210 del factor ll ).

Al realizar el estudio encontramos que la paciente  era portadora de la mutación FV:Q506.

Se realizó un árbol genealógico de la familia que se muestra en el siguente esquema:

La secuencia de eventos clínicos y análisis:

Los estudios buscando causas de trombofilia revelaron:

        Proteína C:                                    - normal
        Proteína S:                                    - normal
        Antitrombina III:                            - normal
        Resistencia a proteína Cact           - positiva

El análisis de mutación de factor V reveló que es heterocigoto.

En cuanto a sus antecedentes familiares, encontramos:

      - Su padre (I-2), fallecido a los 80 años, por tumor de vejiga. En los antecedentes personales presentó tromboembolismo pulmonar. Basados en este hallazgo decidimos realizar el estudio en el resto de su familia.

      - Su hermana, II-2, asintomática y mutación de factor V negativa.

      - Su madre, I-1, fallecida, sin antecedentes personales de trombosis venosa profunda y / o tromboembolismo pulmonar.

      - La segunda esposa del padre, I-3, asintomática y mutación de factor V negativa.

        Antitrombina III:                       - normal
        Proteína C:                               - normal
        Resistencia a proteína Cact      - cociente 2 (límite)
        Factor V Leiden:                       - heterocigoto

       

El estudio permitió descartar que su hija, III-2,  embarazada, fuera tratada con heparina a lo largo del embarazo como una medida preventiva contra la trombosis.

     - Flebitis postparto
     - Tomó anticonceptivos durante menos de un año
     - Enfrentó una cirugía estética (lipoaspiración) sin complicaciones.
     - Luego de detectarse la heterocigocidad para el factor V Leiden se recomendó profilaxis con heparina de bajo peso molecular en el período perioperatorio de una cirugía vascular (várices).

En este caso podemos apreciar el patrón característico de herencia mendeliana autosómica dominante con penetrancia incompleta de la mutación de Leiden. Es decir que:

  1. Aproximadamente la mitad de los hijos de un portador heredan el gen alterado. El resto de los hijos, al no haber heredado la mutación, tampoco la transmiten a su descendencia. Estos individuos tienen sus dos copias del gen del factor V normales y por lo tanto no presentan riesgo aumentado de sufrir trombosis venosa.
  2. Los individuos que poseen una sola de sus dos copias del gene del factor V mutada se encuentran afectados.  Se aprecia una correlación entre los episodios trombóticos y la mutación en los individuos II-1 y II-6.
  3. Se observan individuos (II-3) que a pesar de tener la mutación y de haber pasado por episodios de alto riesgo, no desarrollaron ninguna manifestación clínica (penetrancia incompleta).

En síntesis

La mutación del factor V de Leiden está involucrada en el 20 a 40 % de los casos de trombosis venosa

Está presente en aproximadamente el 3 % de la población general.

El riesgo de trombosis venosa en mujeres heterocigotas que utilizan estrógenos (anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal) es hasta 35 veces mayor.

El test de la mutación 20210 del factor ll, mostró que ninguno de los miembros de la familia posee esta mutación

El 60% de las mujeres que desarrollan trombosis durante el embarazo o en el período postparto poseen la mutación del factor V.

La profilaxis con heparina y la eliminación de factores ambientales reducen el riesgo a niveles comparables a aquellos de personas que no poseen la mutación.

Se detecta una correlación positiva entre abortos sobretodo del segundo trimestre de la gestación y mutación de Leiden.

La detección de la mutación mediante la reacción en cadena de la polimerasa permite distinguir entre los genotipos homocigoto y heterocigoto a partir de una muestra de sangre en el término de 48 horas.

 

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Agradecimientos

Agradecemos a la familia descrita en el presente trabajo por su colaboración, al Lic. Victor Sabía por la revisión bibliográfica acerca de las técnicas para la detección de la mutación 20210 de la protrombina y a la Lic. MSc. Marissa Vignali por la revisión del texto.

Publicado en: Tendencias en Medicina. Año VII. Nº 15. Setiembre 1999
Con permiso de reproducción